3 討論

本研究室前期工作發(fā)現(xiàn)高膽汁酸血癥可以獨(dú)立影響動(dòng)物呼吸功能。本研究模擬了體內(nèi)高膽汁酸血癥狀態(tài)，動(dòng)物呼吸功能明顯增強(qiáng)增快，這時(shí)候肺泡灌洗液的表面張力有明顯升高。說(shuō)明膽汁酸可以經(jīng)過(guò)血液擴(kuò)散到肺泡表面，影響PS，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力進(jìn)而影響呼吸功能。

膽汁酸是一類既含有親水基團(tuán)(羥基、羧基和磺?；?又含有疏水基團(tuán)(甲基、羥核脂酰側(cè)鏈)的特殊物質(zhì)，親水基團(tuán)均為a型，疏水基團(tuán)均為β型。兩類不同性質(zhì)的基團(tuán)在空間配位上恰好分別排在環(huán)戊烷多氫菲的兩側(cè)，故膽汁酸的主體構(gòu)象具有親水和疏水兩個(gè)側(cè)面，這樣的結(jié)構(gòu)使膽汁酸表現(xiàn)出很強(qiáng)的界面活性，從而在脂水兩相間能夠降低表面張力。本實(shí)驗(yàn)在1ml膽汁中分別加入14ml、9ml、4ml0.9%生理鹽水，進(jìn)行混合，對(duì)混合液體進(jìn)行表面張力測(cè)定，與生理鹽水比較稀釋膽汁液表面張力分別下降了29.8%、48.16%、47.65%，就可以說(shuō)明這一點(diǎn)。稀釋膽汁液濃度高其中膽汁酸的含量相對(duì)比較高，降低表面張力的能力也比較大。

在肺中，肺泡II型上皮細(xì)胞合成和分泌的PS是由脂質(zhì)和肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白組成的混合物，主要成份是二棕櫚酰卵磷脂(dipalmitoyl phosphatidyl choline,DPPC)，其分子特點(diǎn)是一端不溶于水的非極性疏水脂肪酸，另一端是親水的膽堿極性基團(tuán)，能以單分子層垂直排列于肺泡液一氣界面，降低肺泡表面張力。本實(shí)驗(yàn)使用0.9%的生理鹽水進(jìn)行支氣管肺泡灌洗，所獲得的灌洗液測(cè)得表面張力與0.9%的生理鹽水比較，下降了62.15%，說(shuō)明PS比較膽汁酸更容易降低表面張力。人體呼吸系統(tǒng)正是PS與肺泡表面張力的有機(jī)配合，才實(shí)現(xiàn)了肺泡的正常呼吸過(guò)程。

根據(jù)上面分析可見(jiàn)膽汁酸與二棕櫚酰卵磷脂在結(jié)構(gòu)特性上極其相似，我們推測(cè)膽汁酸可能可以像在消化道乳化其他脂肪一樣，影響DPPC在肺泡液一氣界面的垂直排列方式而使其溶于水，降低PS在肺泡液一氣界面的分布，增加了肺泡表面張力。本實(shí)驗(yàn)在5ml支氣管肺泡灌洗液中加入不同稀釋度(1:15、1:10、1:5)的膽汁稀釋液1ml，肺泡灌洗液表面張力就增加了21.15%、26.09%、19.64%，就可以說(shuō)明這一點(diǎn)。

這就可以解釋為什么膽汁返流吸入肺會(huì)引起急慢性呼吸困難，正常胎兒吸入帶有胎糞的羊水易致肺不張，這些疾病的共同特征是膽汁的成分直接接觸到了肺泡表面的PS，降低PS在肺泡液一氣界面的分布，增加肺泡表面張力，使呼吸功能發(fā)生改變。更重要的是高膽汁酸血癥的時(shí)候，血液中的膽汁酸可以擴(kuò)散到肺部，影響肺泡表面活性物質(zhì)的分布，增加了呼吸系統(tǒng)的彈性阻力，進(jìn)而影響呼吸運(yùn)動(dòng)，而這個(gè)作用以前并不為人所知。而膽汁酸作為核受體FXR(farnesoidX-activated receptor,FXR)的內(nèi)源性配體，其生理病理作用也是近幾年才受到人們的重視。本研究的發(fā)現(xiàn)可以為治療這些臨床疾病提供處理思路和方法。本研究是針對(duì)膽汁酸對(duì)已經(jīng)分泌到肺泡表面的活性物質(zhì)的影響，是直接作用，不經(jīng)過(guò)FXR受體。膽汁酸可能對(duì)肺泡II型細(xì)胞合成PS有影響，這個(gè)作用可能經(jīng)過(guò)FXR起作用，我們正在實(shí)驗(yàn)，另文報(bào)道。

基于膽汁成分復(fù)雜，為了了解上述作用是膽汁中哪些成分在起作用及其作用權(quán)重的大小，本研究使用了5種不同游離膽汁酸單品：CDCA、DCA、CA、LCA和UDCA，進(jìn)行了重復(fù)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示：5種游離膽汁酸水溶液中UDCA與生理鹽水表面張力接近，其他4種膽汁酸水溶液的表面張力都有所下降，其中CDCA、DCA、CA三者降低表面張力的能力接近，大于LCA降低表面張力的能力。

5種游離膽汁酸水溶液中UDCA對(duì)支氣管肺泡灌洗液表面張力沒(méi)有明顯影響，其他4種游離膽汁酸都可以升高支氣管肺泡灌洗液表面張力，說(shuō)明這四種游離膽汁酸都能通過(guò)乳化PS，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力，進(jìn)而影響呼吸功能。UDCA在臨床上不僅用作溶解膽固醇類結(jié)石和糾正飽和膽汁的藥物，還具有顯著的平喘、抗炎、鎮(zhèn)咳和祛痰作用，本研究也進(jìn)一步證明UDCA對(duì)呼吸系統(tǒng)的安全性。

4 結(jié)論

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高膽汁酸血癥狀態(tài)下，肺泡灌洗液表面張力明顯升高，說(shuō)明膽汁酸可以經(jīng)過(guò)血液擴(kuò)散到肺泡表面，影響PS，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力進(jìn)而影響呼吸功能。

體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)膽汁稀釋液可以濃度依賴性的增加支氣管肺泡灌洗液的表面張力；5種游離膽汁酸水溶液中UDCA對(duì)支氣管肺泡灌洗液表面張力沒(méi)有明顯影響；其他4種游離膽汁酸都可以升高支氣管肺泡灌洗液表面張力；說(shuō)明這四種游離膽汁酸可能可以乳化肺泡表面活性物質(zhì)，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力進(jìn)而影響呼吸功能。

5 展望

肺泡II型細(xì)胞合成和分泌的PS是影響肺彈性阻力/肺順應(yīng)性的主要因素。當(dāng)PS減少時(shí)，肺順應(yīng)性降低，肺彈性阻力增大，初期表現(xiàn)為代償性的呼吸運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)呼吸困難。本研究可以說(shuō)明無(wú)論體內(nèi)還是體外膽汁的成分會(huì)影響到已經(jīng)分泌到肺泡表面的PS，主要起作用的游離膽汁酸是CDCA、CA、DCA和LCA。那么這些游離膽汁酸是否也會(huì)影響到肺泡II型細(xì)胞合成和分泌PS的過(guò)程，目前還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，這也是我們目前正在研究的內(nèi)容。