3 討論

本研究室前期工作發(fā)現(xiàn)高膽汁酸血癥可以獨立影響動物呼吸功能。本研究模擬了體內(nèi)高膽汁酸血癥狀態(tài)，動物呼吸功能明顯增強增快，這時候肺泡灌洗液的表面張力有明顯升高。說明膽汁酸可以經(jīng)過血液擴散到肺泡表面，影響PS，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力進而影響呼吸功能。

膽汁酸是一類既含有親水基團(羥基、羧基和磺酰基)又含有疏水基團(甲基、羥核脂酰側(cè)鏈)的特殊物質(zhì)，親水基團均為a型，疏水基團均為β型。兩類不同性質(zhì)的基團在空間配位上恰好分別排在環(huán)戊烷多氫菲的兩側(cè)，故膽汁酸的主體構(gòu)象具有親水和疏水兩個側(cè)面，這樣的結(jié)構(gòu)使膽汁酸表現(xiàn)出很強的界面活性，從而在脂水兩相間能夠降低表面張力。本實驗在1ml膽汁中分別加入14ml、9ml、4ml0.9%生理鹽水，進行混合，對混合液體進行表面張力測定，與生理鹽水比較稀釋膽汁液表面張力分別下降了29.8%、48.16%、47.65%，就可以說明這一點。稀釋膽汁液濃度高其中膽汁酸的含量相對比較高，降低表面張力的能力也比較大。

在肺中，肺泡II型上皮細(xì)胞合成和分泌的PS是由脂質(zhì)和肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白組成的混合物，主要成份是二棕櫚酰卵磷脂(dipalmitoyl phosphatidyl choline,DPPC)，其分子特點是一端不溶于水的非極性疏水脂肪酸，另一端是親水的膽堿極性基團，能以單分子層垂直排列于肺泡液一氣界面，降低肺泡表面張力。本實驗使用0.9%的生理鹽水進行支氣管肺泡灌洗，所獲得的灌洗液測得表面張力與0.9%的生理鹽水比較，下降了62.15%，說明PS比較膽汁酸更容易降低表面張力。人體呼吸系統(tǒng)正是PS與肺泡表面張力的有機配合，才實現(xiàn)了肺泡的正常呼吸過程。

根據(jù)上面分析可見膽汁酸與二棕櫚酰卵磷脂在結(jié)構(gòu)特性上極其相似，我們推測膽汁酸可能可以像在消化道乳化其他脂肪一樣，影響DPPC在肺泡液一氣界面的垂直排列方式而使其溶于水，降低PS在肺泡液一氣界面的分布，增加了肺泡表面張力。本實驗在5ml支氣管肺泡灌洗液中加入不同稀釋度(1:15、1:10、1:5)的膽汁稀釋液1ml，肺泡灌洗液表面張力就增加了21.15%、26.09%、19.64%，就可以說明這一點。

這就可以解釋為什么膽汁返流吸入肺會引起急慢性呼吸困難，正常胎兒吸入帶有胎糞的羊水易致肺不張，這些疾病的共同特征是膽汁的成分直接接觸到了肺泡表面的PS，降低PS在肺泡液一氣界面的分布，增加肺泡表面張力，使呼吸功能發(fā)生改變。更重要的是高膽汁酸血癥的時候，血液中的膽汁酸可以擴散到肺部，影響肺泡表面活性物質(zhì)的分布，增加了呼吸系統(tǒng)的彈性阻力，進而影響呼吸運動，而這個作用以前并不為人所知。而膽汁酸作為核受體FXR(farnesoidX-activated receptor,FXR)的內(nèi)源性配體，其生理病理作用也是近幾年才受到人們的重視。本研究的發(fā)現(xiàn)可以為治療這些臨床疾病提供處理思路和方法。本研究是針對膽汁酸對已經(jīng)分泌到肺泡表面的活性物質(zhì)的影響，是直接作用，不經(jīng)過FXR受體。膽汁酸可能對肺泡II型細(xì)胞合成PS有影響，這個作用可能經(jīng)過FXR起作用，我們正在實驗，另文報道。

基于膽汁成分復(fù)雜，為了了解上述作用是膽汁中哪些成分在起作用及其作用權(quán)重的大小，本研究使用了5種不同游離膽汁酸單品：CDCA、DCA、CA、LCA和UDCA，進行了重復(fù)實驗。結(jié)果顯示：5種游離膽汁酸水溶液中UDCA與生理鹽水表面張力接近，其他4種膽汁酸水溶液的表面張力都有所下降，其中CDCA、DCA、CA三者降低表面張力的能力接近，大于LCA降低表面張力的能力。

5種游離膽汁酸水溶液中UDCA對支氣管肺泡灌洗液表面張力沒有明顯影響，其他4種游離膽汁酸都可以升高支氣管肺泡灌洗液表面張力，說明這四種游離膽汁酸都能通過乳化PS，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力，進而影響呼吸功能。UDCA在臨床上不僅用作溶解膽固醇類結(jié)石和糾正飽和膽汁的藥物，還具有顯著的平喘、抗炎、鎮(zhèn)咳和祛痰作用，本研究也進一步證明UDCA對呼吸系統(tǒng)的安全性。

4 結(jié)論

體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)高膽汁酸血癥狀態(tài)下，肺泡灌洗液表面張力明顯升高，說明膽汁酸可以經(jīng)過血液擴散到肺泡表面，影響PS，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力進而影響呼吸功能。

體外實驗進一步發(fā)現(xiàn)膽汁稀釋液可以濃度依賴性的增加支氣管肺泡灌洗液的表面張力；5種游離膽汁酸水溶液中UDCA對支氣管肺泡灌洗液表面張力沒有明顯影響；其他4種游離膽汁酸都可以升高支氣管肺泡灌洗液表面張力；說明這四種游離膽汁酸可能可以乳化肺泡表面活性物質(zhì)，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力進而影響呼吸功能。

5 展望

肺泡II型細(xì)胞合成和分泌的PS是影響肺彈性阻力/肺順應(yīng)性的主要因素。當(dāng)PS減少時，肺順應(yīng)性降低，肺彈性阻力增大，初期表現(xiàn)為代償性的呼吸運動增強，嚴(yán)重時出現(xiàn)呼吸困難。本研究可以說明無論體內(nèi)還是體外膽汁的成分會影響到已經(jīng)分泌到肺泡表面的PS，主要起作用的游離膽汁酸是CDCA、CA、DCA和LCA。那么這些游離膽汁酸是否也會影響到肺泡II型細(xì)胞合成和分泌PS的過程，目前還沒有文獻報道，這也是我們目前正在研究的內(nèi)容。